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Forschungsprojekte

Berger Labor

Experimentelle Krebstherapie

Das Labor konzentriert sich auf translationale Forschung, um neuartige Behandlungsoptionen für therapieresistente Krebsarten zu entwickeln, darunter primäre Hirntumore, Melanome und bösartige Lungenerkrankungen. Es werden drei Hauptansätze verfolgt: 1) Analyse der molekularen Faktoren, die der intrinsischen und/oder therapieerworbenen Resistenz zugrunde liegen; 2) Entwicklung neuartiger, auf den Tumor gerichteter (Metall-)Verbindungen gegen Krebs, die vorzugsweise innerhalb des bösartigen Gewebes aktiviert werden; 3) Identifizierung neuer Behandlungsziele und Biomarker.

Therapieresistenz und Diagnose im bereits disseminierten Stadium sind die Hauptursachen für den Krebstod. Darüber hinaus wird der Erfolg der Chemotherapie und auch neuartiger „zielgerichteter“ Krebsmedikamente einschließlich der Immuntherapie durch schwere Nebenwirkungen und Resistenzentwicklung begrenzt. Daher ist unser Labor an translationalen Forschungsprojekten beteiligt, die sich mit der Identifizierung neuartiger Therapietargets und Tumor-Targeting-Antikrebs-Wirkstoffe gegen therapieresistente solide Tumoren und/oder der Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen durch krebsspezifische Aktivierung befassen. In diesem Zusammenhang werden Zell- sowie Xeno- und Allograft-Modelle etabliert, die gegen Chemotherapeutika resistent sind, aber auch neuartige zielgerichtete Antikrebs-Wirkstoffe. Die molekularen Veränderungen, die der Resistenzentwicklung zugrunde liegen, werden mithilfe eines integrierten systembiologischen Ansatzes analysiert, der Array-CGH (Abbildung 1), Sequenzierungstechniken der nächsten Generation und Genexpressions-Arrays umfasst, um Ziele für die Resistenzumkehr zu identifizieren.

Eines der während der Resistenzentwicklung hochregulierten Proteine, nämlich das Major Vault Protein (MVP), wird im Hinblick auf eine allgemeine Rolle in der Krebsbiologie genauer untersucht. Diese Studien zeigten, dass MVP als Hauptbestandteil des Vault-Partikels eine unerwartete Rolle bei der Regulierung mehrerer zellulärer Prozesse und Signalwege (MAPK, PTEN, STAT1), aber auch der zellulären Immunität und der Migration von Tumorzellen spielt (Abbildung 2). Im Hinblick auf zielgerichtete Krebsmedikamente betrifft ein Thema die onkogenen Rollen des FGF/FGFR-Signalisierungsmoduls und seine Qualität als therapeutisches Ziel (Abbildung 3).

Darüber hinaus besteht eine enge Kooperation mit dem Team von Prof. Keppler am Institut für Anorganische Chemie im Rahmen einer interuniversitären Forschungsplattform zur translationalen Krebstherapieentwicklung.

Dies ermöglicht die Synthese neuartiger Antikrebs-Verbindungen und die Entwicklung neuer Tumor-Targeting-Strategien. Darüber hinaus zielt die Plattform darauf ab, mehr Einblicke in die Wirkungsweise zu gewinnen, die der Aktivität bereits etablierter Anti-Krebs-Wirkstoffe zugrunde liegt, sowie das Verständnis der Mechanismen zu verbessern, die am Therapieversagen beteiligt sind.

Innerhalb der Plattform gibt es mehrere Teilprojekte, wie die präklinische Entwicklung neuer Metall-Medikamentenderivate, Thiosemicarbazon-basierte Verbindungen, Tyrosinkinase-Inhibitor-Prodrugs und immunogene, den Zelltod auslösende (Metall-)Medikamente für die Immuntherapie. Eine der innerhalb der Plattform entwickelten Leitverbindungen (der Rutheniumkomplex KP1339) wird derzeit mit vielversprechenden Ergebnissen in einer klinischen Phase-I/II-Studie getestet.