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Forschungsprojekte

Grasl-Kraupp Labor

Hepatozelluläres Karzinom

Das hepatozelluläre Karzinom gehört weltweit zu den häufigsten Krebsentitäten. Unsere Forschungsgruppe konzentriert sich auf wissensbasierte Fortschritte in der Prävention und frühen Therapie und untersucht (1) Wachstumsfaktoren und Wachstumsfaktorrezeptoren, die zum gestörten Gleichgewicht zwischen Zellproliferation und Zelltod bei der Hepatokarzinogenese beitragen, (2) die prokarzinogene Rolle von Entzündungen, (3) genotoxische und nicht-genotoxische Karzinogene in der Umwelt, einschließlich der Ernährung, und (4) epithelial-mesenchymale Wechselwirkungen, die die Entwicklung von Leberkrebs unterstützen.

In der unveränderten Leber fanden wir, dass viele Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF) bevorzugt im hepatischen Mesenchym produziert werden. Proinflammatorische Stimuli induzieren die verstärkte Synthese und/oder Sekretion dieser Faktoren, die ein selektives Wachstum von Tumorvorstufen induzieren.

Beim hepatozellulären Karzinom sind FGF9 und mindestens ein Mitglied der FGF8-Unterfamilie in der Mehrzahl der untersuchten Fälle hochreguliert. Wir fanden heraus, dass diese FGFs als Überlebensfaktoren für Krebszellen unter Stressbedingungen wirken, das Wachstum von tumorabgeleiteten Myofibroblasten stimulieren und die Proliferation und Röhrenbildung von hepatischen Endothelzellen induzieren.

Viele dieser FGFs wirken über FGFR3 und/oder FGFR4. Wir fanden heraus, dass die Hochregulierung von FGFR3 oder FGFR4 den aggressiven Phänotyp von Leberkrebszellen verstärkt, während ein Knockdown dieser Rezeptoren den gegenteiligen Effekt ausübt.

Somit unterstützt das FGF-FGFR-System die Entwicklung und Progression hepatozellulärer Malignität.

Das hepatozelluläre Karzinom entsteht fast immer in einer chronisch entzündeten Leber. Es wird angenommen, dass eine ungelöste Entzündung einen Zellumsatz hervorruft, um die Homöostase des Gewebes wiederherzustellen.

In diesem Prozess können eine deregulierte Zytokinproduktion und eine abweichende Zytokinsignalisierung zu verändertem Zellwachstum, Differenzierung und Apoptose führen. Das Ergebnis kann die Bildung und Selektion von prämalignen Hepatozyten sein, die zunehmend die normale Wachstumskontrolle verlieren und zu Krebs führen können.

Eines unserer Ziele ist es, Wachstumsfaktoren zu identifizieren, die bei entzündungsfördernden Stimuli freigesetzt werden. Übermäßiger Fettkonsum ist mit einer erhöhten Lipidspeicherung in der Leber (hepatische Steatose) und dem Risiko für die Entwicklung von Hepatitis (nichtalkoholische Steatohepatitis, NASH) und von Leberkrebs verbunden.

Die Mechanismen, die der Progression einer Fettleber zu NASH zugrunde liegen, sind nicht vollständig bekannt. Wir haben gezeigt, dass die Einnahme von peroxidierten Fettsäuren, wie sie in der westlichen Ernährung vorhanden sind, den Ausbruch einer Leberentzündung auslösen kann ), die das Wachstum von bösartigen Lebererkrankungen fördern können.

Viele chemische Verbindungen (Medikamente, Hormone, Umweltschadstoffe) sind nicht genotoxische Karzinogene (NGC). NGC sind für das Erbgut nicht mutagen oder toxisch und erzeugen dennoch Tumore. NGC werden nicht durch derzeit verfügbare Kurzzeit-In-vitro-Tests identifiziert, sondern nur in Langzeit-Bioassays an Tieren.

Ein weiteres Ziel unserer Arbeit ist die Entwicklung von Testsystemen zum Nachweis von NGC in kurzfristigen In-vitro-Assays, um langfristige Tierversuche zu ersetzen.

Zu diesem Zweck wurde ein Konsortium gegründet, das von der EU im Rahmen der „Innovative Medicine Initiative“ (IMI) gefördert wird. In diesem Projekt charakterisieren wir die Wirkung von genotoxischen und nicht-genotoxischen Karzinogenen auf kultivierte Zellen, intakte Organe und Krebsvorstufen auf zellulärer und molekularer Ebene.

Wir fanden heraus, dass einige der NGC die Freisetzung bestimmter mesenchymaler Zytokine induzieren, was zur Aktivierung von NFkB in Hepatozyten führt. Nach der nuklearen Translokation und transkriptionellen Aktivität von NFkB werden Signalkaskaden aktiviert, die mit pro-apoptotischen Signaltransduktionswegen interferieren. Infolgedessen unterstützt das verbesserte Überleben von NGC-behandelten präneoplastischen Hepatozyten indirekt das Wachstum von Präneoplasie und erhöht die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung von Krebs. Einige der NGC induzieren die Produktion von Wachstumsfaktoren (z. B. HGF) im hepatischen Mesenchym. Diese Faktoren wirken selektiv auf präneoplastische Läsionen, indem sie deren Auswachsen zu Krebs auslösen.