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Forschungsprojekte

Gsur Labor

Molekulare Epidemiologie des kolorektalen Karzinoms

Das kolorektale Karzinom ist das dritthäufigste Karzinom aller durch Krebs verursachten Todesfälle weltweit und stellt somit ein wichtiges Public Health Problem dar. In Österreich ist die Inzidenzrate - mit ca. 4.400 neu diagnostizierten kolorektalen Karzinomen im Jahr 2018 - im unteren Drittel der EU.

Sporadische kolorektale Karzinome entwickeln sich in einem langsamen Prozess von präkanzerösen Polypen über "high-risk" Polypen schlussendlich zu Krebs. Diese Entwicklung über 10 Jahre eröffnet Möglichkeiten für Screening und Krebsfrüherkennung. Früherkennung des kolorektale Karzinom ist ein wichtiger Aspekt, da das Stadium zum Zeitpunkt der Diagnose der wichtigste prognostische Faktor ist.

Genome-weite Association Studien (GWAS) des kolorektalen Karzinoms

Das kolorektale Karzinom ist eine komplexe Erkrankung wobei sowohl genetische als auch Lifestylefaktoren zum individuellen Risiko beitragen. Genetische Faktoren sind für 35% der inter-individuellen Variabilität des kolorektalen Karzinom Risikos verantwortlich. Im letzten Jahrzehnt wurden durch GWAS 142 Risikoloci für das kolorektale Karzinom identifiziert. Allerdings wurde bisher nur ein Teil aller Risikoloci identifiziert.

Unsere Forschungsgruppe hat eine GWAS unter Verwendung von Axiom Arrays (Affymetrix), von 1060 Patienten mit kolorekatelm Karzinom, 689 Patienten mit "high risk" Adenomen und 4367 Kontrollen aus unserer Biobank "Colorectal Cancer Study of Austria" (CORSA) durchgeführt. Wir haben sowohl "single marker analysis" als auch "model selection" angewandt um das genom-weite Risiko zu untersuchen (Hofer et al. 2017).

Wir haben unsere GWAS Daten in internationale Konsortien wie "Genetics and Epidemiology of Colorectal Cancer Consortium" (GECCO) und "COlorectal cancer GENeTics" (COGENT) eingebracht, um die nötigen Fallzahlen zu erreichen um zusätzliche Riskoloci für das kolorekale Karzinom zu identifizieren und weiteren Einblick in die KRK Suzeptibilität zu gewinnen.

Die Identifikation von vererbten genetischen Faktoren kann dazu beitragen ein individuelles Risikoprofil zu erstellen und damit ein personalisiertes Screening zu ermöglichen. Da genetische Varianten mit Umweltfaktoren interagieren werden diese in das Model integriert.

Metabolomische Profile im gesamten Kontinuum der kolorektalen Karzinogenese (MetaboCCC)

Metabolomics ist eine innovative Methode, bei der eine Vielzahl von Metaboliten systematisch untersucht werden um biologische Phänotypen mit einem bislang ungekannten Ausmaß an Präzision zu charakterisieren. Neue Biomarker, die das Risiko der Progression entlang des Pathways der kolorektalen Karzinogenese charakterisieren können, sind dringend notwendig um maßgeschneiderte Präventionsstrategien zu ermöglichen.

Das MetaboCCC Konsortium, bestehend aus den TRANSCAN Ländern, Niederlande, Deutschland, Österreich und Norwegen, hat metabolomische Analysen aus 2.300 Plasmaproben von Kontrollen, Patienten mit Adenomen und Patienten mit kolorektalem Karzinom (Stadium I-IV) durchgeführt. Die Analysen wurden in einem Expertenlabor am International Agency for Research on Cancer (IARC, Frankreich), durchgeführt.

Das Ziel war Änderungen des Metaboloms entlang der kolorektalen Karzinogenese zu untersuchen. Es wurden mehrere "discovery" und "replication" Schritte angewandt um den biologischen Mechanismus der kolorektalen Karzinogenese zu definieren. Für eine umfassende und komplementäre Strategie werden sowohl "targeted" als auch "untargeted" Metabolomics Technologien angewandt.

Die Identifizierung neuer Metabolite im Blut, die die Transition zwischen verschiedenen Stadien der kolorektalen Karzinogene definieren, könnte für die Risikostratifizierung des kolorektalen Karzinoms eingesetzt werden kann.

Biomarker im Zusammenhang mit dem folatabhängigen Ein-Kohlenstoff-Metabolismus bei Darmkrebsrezidiven und -überleben (FOCUS)

Krebspatienten greifen oft auf Nahrungsergänzungsmittel zurück, in der Annahme möglicher positiver Effekte. Allerdings kann es im Fall von Folat den gegenteiligen Effekt haben, weil hohe Folateinnahme das Wachstum von Krebszellen stimuliert. Folat ist in den "one-carbon" Metabolism invloviert, beeinflusst die DNA Synthese und unterstützt das Tumorwachstum.

Im FOCUS Konsortium, bestehend aus verschiedenen europäischen Kohorten mit kolorektalem Karzinom wollen wir die Rolle von Folat aus der Nahrung und Nahrungsergänzungsmittel, den Einfluss von "one-carbon" metabolischen Biomarkern und den Zusammenhang mit dem klinischen Output untersuchen.

Unsere Studie hat das Ziel, bei 1.584 Patienten, den Zusammenhang des Folatstatus mit der Prognose beim kolorektalem Karzinom zu untersuchen.

Biomarker des "folate-mediierten one-carbon" Metabolismus (FOCM) und Diät/Nahrungsergänzungsmittel werden als Komponenten des Folatstatus vor dem chirurgischen Eingriff, als auch sechs und zwölf Monate danach untersucht. Weiters wird bestimmt welche Biomarker in Zusammenhang mit FOCM mit Folataufnahme assoziiert sind und ob der Folatstatus einen Einfluss auf die Toxizität bei Patienten, die eine 5-FU Chemotherapie erhalten, hat.

Wir erwarten durch diese einmaligen Ressourcen den Effekt von Folat und FOCM Biomarkern auf die Prognose aufzuklären und Patienten klinisch relevante Ratschläge bereitstellen zu können sowie tertiäre Präventionsstrategien definieren zu können.

Gut MICRObiome-basierter Ansatz zur Integration neuer Biomarker in die COLOrektale Krebsvorsorge (MICROCOLO)

Es besteht ein dringender Bedarf an neuen nicht-invasive Screeningmethoden um Personen, die sich einer Koloskopie unterziehen sollten und solchen die eine Koloskopie schon in jüngeren Jahren wie von den Screeningprogrammen empfohlen, benötigen. Das Darmmikrobiom dürfte direkt in die kolorektale Karzinogenese involviert sein. Es gibt Hinweise, dass Änderungen des Darmmikrobioms während allen Stadien der kolorektalen Karzinogenese auftreten, dies dürfte auf eine diagnostische Rolle des Mikrobioms hinweisen.

Integration der Mikrobiomstudie in das kolorektale Karzinom Screeningprogram "Burgenland Prevention Trial of Colorectal Cancer Disease with Immunological Testing" (B-PREDICT) das den "Fecal Immunochemical Tests" (FIT) für das initiale Screening benützt, ermöglicht uns den Zugang zu einer großen Anzahl von FITs zur nochmaligen Verwendung für die Mikrobiomanalyse.

myBioma GmbH – unser Firmenpartner des FFG (Bridge) Projektes – stellt ihren bereits etablierteren  "data processing" und Statistikanalyse Workflow um die resultierenden Mikrobiomdaten zu prozessieren, zur Verfügung. Prediktive Microbiome-basierende Signaturen, spezifisch für das kolrektale Karzinom und "high-risk" Adenome, werden durch multivariate statistisches Modelling definiert. Die Kombination von konventionellen Screeningmethoden wie FIT mit Microbiome-basierenden Methoden ist ein vielversprechender Ansatz zur Früherkennung des kolorektalen Karzinoms und kann die diagnostische Exaktheit verbessern.