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Forschungsprojekte

Sibilia Labor

Immunmodulation bei Entzündungen und Krebs

Unser Labor ist daran interessiert, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die zu entzündlichen Erkrankungen und Krebs führen, wobei die Maus als Modellsystem verwendet wird. Wir untersuchen die zellspezifische Rolle der EGFR-Signalgebung in Krebs- und Tumorstromazellen und deren komplexe Interaktion.

Darüber hinaus wollen wir verstehen, wie Entzündungszellen die Tumorentwicklung und -regression beeinflussen, und neue Konzepte nutzen, um Tumore so zu modulieren, dass sie empfindlicher für aktuelle Krebsbehandlungen werden.

Das ultimative Ziel ist es, dieses Wissen Patient:innen zu vermitteln, um wirksamere personalisierte Behandlungen für Krebs beim Menschen zu entwickeln.

EGFR-Signalweg bei der Krebsentstehung und Entzündung

EGFR-Überexpression oder -Mutationen sind in vielen menschlichen Tumoren epithelialen und glialen Ursprungs vorhanden, und gezielte Anti-EGFR-Therapien werden derzeit zur Krebsbehandlung eingesetzt. Bisher war die tumorpromovierende Funktion des EGFR ausschließlich mit seiner Expression in Tumorzellen verbunden.

Unser Labor hat kürzlich entdeckt, dass EGFR in Lebertumoren (HCC) in Lebermakrophagen (auch Kupffer-Zellen genannt) hochreguliert ist (Abbildung 1), wo es eine tumorfördernde Funktion spielt, indem es die Expression von Zytokinen wie IL-6 reguliert.

Durch den Einsatz gentechnisch veränderter Mausmodelle (GEMMs) haben wir gezeigt, dass die Deletion von EGFR in Makrophagen die Entwicklung von Leberkrebs drastisch reduziert, während die Deletion von EGFR in Tumorzellen sogar das Tumorwachstum beschleunigt.

Auch bei HCC-Patient:innen konnten wir zeigen, dass das Vorhandensein von EGFR-positiven Makrophagen ein schlechter prognostischer Faktor für das krankheitsfreie und Gesamtüberleben der Patient:innen ist. Diese tumorpromovierende Funktion von EGFR in Nicht-Tumorzellen ist für die Präzisionsonkologie sehr wichtig, da sie eine bessere Stratifizierung und effektivere Behandlung von Leberkrebspatient:innen ermöglicht, für die es noch keine therapeutischen Optionen gibt (Lanaya et. al. Nature Cell Biology, 2014).

Eine ähnliche Beobachtung wurde beim menschlichen CRC gemacht, wo wir EGFR-positive myeloische Zellen in der Tumormikroumgebung entdeckten, was mit einem schlechten Überleben bei metastasierten Patient:innen korrelierte. In CRC-Mausmodellen haben wir gezeigt, dass die EGFR-Hemmung in myeloischen Zellen das Tumorwachstum reduziert, während die therapeutische Deletion von EGFR in Tumorzellen dies nicht tut. Diese Ergebnisse zwingen uns, den Mechanismus, durch den Anti-EGFR-Medikamente bei Tumoren wirksam sind, neu zu bewerten.

Die Mehrheit der Krebspatient:innen, die Anti-EGFR-Therapien erhalten, entwickelt auch eine schwere Hautentzündung, die positiv mit dem Ansprechen auf die Anti-Krebs-Behandlung korreliert. Mäuse, denen EGFR in der Epidermis fehlt, entwickeln schwere Haarfollikeldefekte und Hautentzündungen, ähnlich denen, die bei Patient:innen beobachtet wurden, die Anti-EGFR-Therapien erhielten.

Anhand von GEMMs und Hautproben von Patient:innen konnten wir zeigen, dass die EGFR-Hemmung zur Hochregulierung von entzündlichen Zytokinen und zum Zusammenbruch der Hautbarriere führt (Abbildung 2). Ein tiefgreifendes Verständnis der molekularen Mechanismen, die diesen Defekten zugrunde liegen, wird wesentlich dazu beitragen, Strategien zu entwickeln, die darauf abzielen, die Nebenwirkungen von Patient:innen zu lindern, die Anti-EGFR-Medikamente erhalten.

Funktion angeborener Immunzellen bei der Tumorentstehung

GEMMs werden auch eingesetzt, um die Rolle angeborener Immunzellen wie plasmazytoide DCs (pDCs) bei Entzündungen und Krebs zu analysieren, mit dem Ziel, therapeutische Interventionsstrategien zur Stärkung der angeborenen Immunität gegen Tumore zu finden.

Wir entdeckten, dass wenn pDC durch Imiquimod, einen Toll-like-Rezeptor (TLR) 7/8-Agonisten, der in der Klinik zur Behandlung von Basalzellkarzinomen verwendet wird, aktiviert werden, sie in „Killerzellen“ umgewandelt werden können, die in der Lage sind, Tumore ohne dem adaptiven Immunsystem zu beseitigen (Drobits et. al. JCI, 2012). Daher könnten Imiquimod oder äquivalente Medikamente als nützliches Adjuvans und Immuntherapeutikum dienen, das in der Lage ist, Entzündungsreaktionen hin zu tumorhemmenden und tumortötenden Reaktionen zu verschieben (Abbildung 3).

Therapeutische Zielsetzung von EGFR bei Darmkrebs als neuartiger Ansatz zur Vorhersage und Verbesserung der Tumorantigenität und Reaktion auf Checkpoint-Inhibitoren

Trotz des großen Erfolgs von Checkpoint-Inhibitoren für die Krebsbehandlung sprechen viele Patient:innen, wie Patient:innen mit Mikrosatelliten-stabilem metastasiertem Darmkrebs (mCRC), aus Gründen, die kaum verstanden werden, nicht an.

Eine Standardtherapie für mCRC mit Wildtyp-RAS ist die EGFR-Hemmung in Kombination mit einer Chemotherapie. Viele Patient:innen profitieren jedoch aus unbekannten Gründen nicht von dieser Therapie.

Unter Verwendung von gentechnisch veränderten Mausmodellen (GEMM) identifizierten wir eine tumorfördernde Rolle von EGFR-exprimierenden myeloischen Zellen bei CRC und konnten zeigen, dass EGFR-positive myeloische Zellen ein schlechter Prognosefaktor für mCRC-Patient:innen sind. Wir nehmen daher als Hypothese an, dass EGFR-exprimierende myeloische Zellen einen pro-tumorigenen Phänotyp annehmen, indem sie eine immunsuppressive Umgebung schaffen. Die EGFR-Blockade könnte dies daher rückgängig machen, indem sie die Immunität gegen Tumore erhöht und die Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren verstärkt.

Wir haben daher eine Gruppe von Expert:innen aus den Bereichen Onkologie, Bioinformatik und Molekularbiologie zusammengestellt, um diese Hypothese zu testen, indem wir GEMM von CRC ohne EGFR in verschiedenen Zellen in Kombination mit Maus- und Humansequenzierung der nächsten Generation von Tumor-, Stroma- und Immunzellpopulationen einsetzen. Das komplexe Zusammenspiel zwischen Mutationen in Tumorzellen und Stroma wird durch Untersuchungen an großen Patient:innenkohorten in Kombination mit mechanistischen Studien in GEMM angegangen. Wir erwarten, Faktoren zu identifizieren, die Mikrosatelliten-stabilen CRC-Patient:innen Resistenz gegen eine Immuntherapie verleihen, mit dem Ziel, die Präzisionsonkologie bei mCRC zu verbessern.